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depresión, trastornos del sueño Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas) pueden aumentar al aumentar la hidroclorotiazida. La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través Amarillo Esquema Tarjeta en: www. mhra. gov. uk/yellowcard No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con CoAprovel. El paciente debe ser estrechamente monitorizados, y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El tratamiento depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y / o lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. electrolitos y creatinina en suero deben ser monitoreados con frecuencia. Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina, con sal y líquidos administrados rápidamente. Se espera que las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia; También puede aparecer bradicardia. La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y / o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. El grado en que se elimina la hidroclorotiazida por hemodiálisis no se ha establecido. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, combinaciones código ATC: C09DA04. CoAprovel es una combinación de un antagonista del receptor de la angiotensina-II, irbesartan, y un diurético tiazida, hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en un grado mayor que cualquier componente solo. Irbesartan es un selectivo del receptor de la angiotensina-II oralmente activo potente (subtipo AT 1) antagonista. Se espera para bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, independientemente de la fuente o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de la angiotensina II (AT 1) receptores da como resultado aumentos en los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II, y una disminución en la concentración plasmática de aldosterona. los niveles séricos de potasio no se ven afectados de manera significativa por irbesartán en monoterapia a las dosis recomendadas en pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartán no inhibe la ECA (kininasa-II), una enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartán no requiere activación metabólica para su actividad. La hidroclorotiazida es un diurético tiazida. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce por completo. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Es de suponer que a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. Con hidroclorotiazida, la diuresis se inicia en 2 horas, y el efecto máximo se produce en alrededor de 4 horas, mientras que la duración de unas 6-12 horas. La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan reducciones aditivas dosis-dependiente de la presión arterial a través de sus rangos de dosis terapéuticas. La adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartán en monoterapia dio lugar a una mayor reducción de la presión arterial diastólica corregidos para placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mm de Hg. La combinación de 300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a reducciones globales sistólica / diastólica sustracción de placebo de hasta 13,6 / 11,5 mmHg. Los datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes) sugieren que los pacientes no controlados con los 300 mg 12,5 mg combinación / pueden responder si se les aumenta la dosis a 300 mg / 25 mg. En estos pacientes, se observó un efecto reductor de la presión arterial incrementales tanto para la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mm Hg, respectivamente). Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida dio media sistólica / diastólica ajustada frente a placebo reducciones de la presión arterial en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9 / 6,9 mm Hg en pacientes con hipertensión leve a moderada. efectos pico se alcanza a las 3-6 horas. Cuando se evaluó mediante la monitorización ambulatoria de presión arterial, la combinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida producen una vez al día consistente reducción de la presión arterial durante el período de 24 horas con 24 horas sistólica / diastólica reducciones placebo sustraído promedio de 15,8 / 10,0 mmHg. Cuando se mide por el monitoreo ambulatorio de presión arterial, el efecto pico-valle de CoAprovel 150 mg / 12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue de 68% y 76% para CoAprovel 150 mg / 12,5 mg y CoAprovel 300 mg / 12,5 mg, respectivamente. Estos efectos se observaron 24 horas sin bajar en el pico de presión excesiva de sangre y son coherentes con la presión sanguínea segura y eficaz bajando durante el intervalo de dosificación una vez al día. En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida sola, la adición de irbesartan produce una presión sistólica / diastólica sustracción de placebo añadido reducción media de 11,1 / 7,2 mm de Hg. efecto de irbesartán bajar en combinación con hidroclorotiazida La presión arterial es evidente después de la primera dosis y substancialmente presente en 1-2 semanas, con el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán / hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado específicamente con CoAprovel, hipertensión de rebote no se ha visto ni con irbesartan o hidroclorotiazida. El efecto de la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad no ha sido estudiada. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular. No hay diferencia en respuesta a CoAprovel, independientemente de la edad o el sexo. Como es el caso con otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes de raza negra es notablemente menor respuesta a la monoterapia irbesartán. Cuando irbesartan se administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (por ejemplo, 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la de los pacientes no negros. Eficacia y seguridad de CoAprovel como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida como PADSe ≥ 110 mm Hg) se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con control activo, de 8 semanas, el estudio de brazos paralelos. Un total de 697 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2: 1 a cualquiera de irbesartán / hidroclorotiazida 150 mg / 12,5 mg o para irbesartan 150 mg y sistemáticamente se valora la fuerza (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja) después de una semana de irbesartán / hidroclorotiazida 300 mg / 25 mg o 300 mg de irbesartán, respectivamente. El estudio reclutó a 58% de los hombres. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13% eran ≥ 65 años de edad, y sólo el 2% eran ≥ 75 años de edad. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% eran hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente fue la angina de pecho estable en el 3,5% de los participantes. El objetivo principal de este estudio fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe fue controlado (PADSe y lt; 90 mm Hg) en la semana 5 de tratamiento. Cuarenta y siete por ciento (47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe & lt; 90 mmHg en comparación con el 33,2% de los pacientes con irbesartán (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue de aproximadamente 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y reducción de PASSe / PADSe a las cinco semanas fueron de 30,8 / 24,0 mmHg y 21,1 / 19,3 mmHg para irbesartán / hidroclorotiazida e irbesartan, respectivamente (p & lt; 0,0001). Los tipos e incidencia de eventos adversos reportados en los pacientes tratados con la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en monoterapia. Durante el período de tratamiento de 8 semanas, no hubo casos de síncope en los grupos de tratamiento. Hubo 0,6% y 0% de los pacientes con hipotensión y el 2,8% y el 3,1% de los pacientes con mareos como reacción adversa en los grupos de tratamiento combinado y la monoterapia, respectivamente. Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dos ensayos controlados aleatorios de gran tamaño (ONTARGET (en curso Telmisartán solo y en combinación con Ramipril Global final del ensayo) y VA NEFRONA-D (La nefropatía asuntos de los veteranos en la Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un angiotensina bloqueador del receptor II. ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de lesión de órganos diana. VA NEFRONA-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios han demostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre renal y / o los resultados cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda y / o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Teniendo en cuenta sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II tanto, no debe utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUD (Trial aliskiren en la diabetes tipo 2 Usando cardiovasculares y renales puntos finales de Enfermedades) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de la adición de aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y crónica enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, o ambos. El estudio se terminó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular eran numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo y los eventos adversos y eventos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) fueron más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes. Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de CoAprovel, la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80% y 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de CoAprovel. La concentración plasmática máxima se produce a 1.5-2 horas después de la administración oral de irbesartán y 1-2.5 horas para hidroclorotiazida. unión a proteínas plasmáticas de irbesartan es de aproximadamente el 96%, con una unión insignificante a los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución de irbesartán es de 53-93 litros. La hidroclorotiazida es del 68% unión a las proteínas del plasma, y su volumen aparente de distribución es de 0,83-1,14 l / kg. Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el intervalo de dosis de 10 a 600 mg. A menos de aumento proporcional de la absorción oral en dosis superiores a 600 mg se observó; el mecanismo para esto es desconocido. El total del cuerpo y el aclaramiento renal es de 157-176 y 3.0-3.5 ml / min, respectivamente. La eliminación vida media terminal de irbesartan es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanza a los 3 días después de la iniciación de un régimen de dosificación de una vez al día. acumulación limitada de irbesartán (& lt; 20%) se observó en plasma después de la administración repetida una vez al día. En un estudio, se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujeres hipertensas. Sin embargo, no hubo diferencia en la vida media y la acumulación de irbesartan. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes de sexo femenino. max valores de AUC y C irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la vida media de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario ajustar la dosis es necesario en las personas mayores. La media vida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartán 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza por el hígado a través de la conjugación glucurónido y oxidación. El principal metabolito circulante es irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el CYP2C9 enzima citocromo P450; isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o intravenosa de 14 C irbesartán, aproximadamente 20% de la radioactividad se recuperó en la orina, y el resto en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartan inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por los riñones. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina sin cambios dentro de las 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta en la leche materna. Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal o aquellos sometidos a hemodiálisis, los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con aclaramiento de creatinina & lt; 20 ml / min, se informó que la vida media de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas. Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada cirrosis, los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente. Los estudios no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Irbesartán / hidroclorotiazida: la toxicidad potencial de la combinación de irbesartán / hidroclorotiazida tras la administración oral se evaluó en ratas y macacos durante un máximo de 6 meses. No hubo hallazgos toxicológicos observados de relevancia para el uso terapéutico en humanos. Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron la combinación de irbesartán / hidroclorotiazida 10/10 y 90/90 mg / kg / día, también fueron vistos con uno de los dos medicamentos solos y / o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interacciones toxicológicas significativas): • Los cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina, y la hiperplasia / hipertrofia del aparato yuxtaglomerular, que son una consecuencia directa de la interacción de irbesartán con el sistema renina-angiotensina; • ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito); • Se observaron decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica en algunas ratas en un estudio de toxicidad de 6 meses a irbesartan 90 mg / kg / día, hidroclorotiazida 90 mg / kg / día, y irbesartán / hidroclorotiazida 10/10 mg / kg / día. Estas lesiones no se observaron en macacos; • descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartan. La mayoría de los efectos mencionados anteriormente parece ser debido a la actividad farmacológica de irbesartan (bloqueo de la inhibición inducida por angiotensina-II de la liberación de renina, con la estimulación de las células productoras de renina) y se producen también con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de irbesartán / hidroclorotiazida en los seres humanos. No se observaron efectos teratogénicos en ratas que recibieron irbesartán e hidroclorotiazida en combinación a dosis que produjeron toxicidad materna. Los efectos de la combinación de irbesartán / hidroclorotiazida en la fertilidad no han sido evaluadas en estudios con animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o seres humanos, ya sea con irbesartán o hidroclorotiazida cuando se administran solos. Sin embargo, otro antagonista de la angiotensina-II afectó los parámetros de fertilidad en estudios con animales cuando se administran solos. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administra en combinación con hidroclorotiazida. No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la combinación de irbesartán / hidroclorotiazida. El potencial carcinogénico de irbesartán e hidroclorotiazida en combinación no ha sido evaluado en estudios con animales. Irbesartán: no hubo evidencia de toxicidad en órganos diana sistémica o anormal a dosis clínicamente relevantes. En estudios no clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan (≥ 250 mg / kg / día en ratas y ≥ 100 mg / kg / día en macacos) causaron una reducción de los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). En dosis muy altas (≥ 500 mg / kg / día) cambios degenerativos en los riñones (tales como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos, aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) fueron inducidos por irbesartán en la rata y el macaco y están considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que dieron lugar a una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartan indujo hiperplasia / hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg / kg / día, en macacos en ≥ 10 mg / kg / día). Todos estos cambios fueron considerados para ser causado por la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia / hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad. La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en los estudios de ratas machos y hembras, incluso a dosis orales de irbesartán que causan cierta toxicidad parental (de 50 a 650 mg / kg / día), incluida la mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartán no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de crías. Los estudios en animales indican que se detecta el irbesartan radiomarcado en fetos de rata y de conejo. Irbesartan se excreta en la leche de ratas lactantes. Los estudios en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron después del nacimiento. En conejos, el aborto o la resorción temprana se observó a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo la mortalidad. No se observaron efectos teratogénicos en la rata o conejo. Hidroclorotiazida: aunque no se encontró evidencia equívoca de un efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales, la amplia experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha demostrado una asociación entre su uso y un aumento de neoplasias. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes 6.5 Naturaleza y contenido del envase Las cajas de cartón de 14 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Las cajas de cartón de 28 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Las cajas de cartón de 30 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Cajas de 56 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Las cajas de cartón de 84 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Las cajas de cartón de 90 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Las cajas de cartón de 98 comprimidos recubiertos con película en blisters de PVC / PVDC / Aluminio. Cajas de 56 x 1 comprimidos recubiertos con película de PVC / PVDC / Aluminio blísters. No todos los envases pueden estar comercializados. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Cualquier material o los residuos medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales. titular de la autorización de comercialización 7. Sanofi CLIR SNC 54, rue La Boétie F-75008 París - Francia
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